Hayat | Konular | Kitaplık | İletişim
Tirozin metabolizması bozuklukları (Tirozinemi , Chediak Higashi vs)
Tirozin; dopamin, norepinefrin, epinefrin, melanin ve tiroksin prekürsörüdür. Endojen olarak fenilalaninden sentez edilir. Proteinlerle vücuda alınır.
Tirozin PHPPA
Tiramin ¬ Tirozin ------------® P.hidroksi -------------------®Homogentisik->
Aminotransferaz II fenilpürivik A Oksidaz asit
Homogentisik A. Fumaril aseto
-----------® Fumaril aseto -------------®Fumarik A.+Aseto asetik asit
Oksidaz asetik asit asit hidrolaz (Tip I)
Şekil 8.1.1: Tirozin Metabolizması
A) Herediter tirozinemi: Tip I de Fumarilasetoasetat hidrolaz enzimi eksiktir. Geni 15 (q) inci kromozom üzerindedir. Otozomal resessif geçer. Kanada, Kuzey Fransa ve İskandinavya'da sıktır.
Biyokimyasal Görünüm
Tirozin ve metionin, kanda orta derecede yükselir. Serumda ve idrarda tirozin metabolitleri (tiramin, PHFPA, PHFLA, PHFAA, homojensik asit, suksinil asetoasetik asit, suksinil aseton) yükselir. İdrar balık gibi kokar. Lahana kokusu, metionin metabolitleri ile ilgilidir.Bu metabolitler (özellikle süksinil aseton) karaciğer ve böbrek tübülüleri üzerinde toksik etki yapar. Bu nedenle hepatorenal tirozinemi denilir. Santral sinir sistemi de etkilenir. Ayrıca pankreatik adacık hücrelerinde hiperplazi bulunur. Tirozin metabolitlerinin (özellikle süksinil aseton) toksik etkisiyle bazı enzim aktiviteleri;
- 4-hidroksifenilpürivik asit dioksijenaz
- maleilasetoasetat hidroksilaz
- Delta-aminolevulinik asit dehidrataz azalır.
Akut ve kronik formu tanımlanmıştır. Her iki tipi aynı ailede bulunabilir. İntermediyer formu da tanımlanmıştır.
Akut formu: Doğumdan itibaren ilk 6 ayda ortaya çıkar. Erken belirtiler; kilo alamama, gelişme geriliği, irritabilite, kusma, diyare, ateştir. Yenidoğan hepatiti şeklindedir. Hepatomegali, sarılık, hipoglisemi, kanama diyatezi (melena, hematüri, ekimoz) ile seyreder. 1-2 yaş civarında hepatik yetmezlik nedeniyle ölüm olur.
Kronik formu: Bir yaşında başlar. 10 yaşında ölüm olur. Kilo alamama, gelişme geriliği ile başlar. Karaciğer lezyonları ilerleyerek kronik aktif hepatit, parankimal harabiyet, bilier siroz, hepatik kolestaz, portal fibrozis, fokal noduler siroz şeklinde seyreder. Hepatosplenomegali, büyük sirotik karaciğer, böbrek tübülülerinde multiple defektler, hipofosfatemik raşitizm (Fankoni sendromu) ve akut intermitant porfiriaya (% 40 vakada) benzer semptomlar ile karakterizedir. Bacak ve karın ağrısı, akut polinöropati atakları, kusma, paralitik ileus, hipertoni bulunur. Bazen selfmutilasyon görülür. İdrarda delta-aminolevülinik asit yükselebilir. Polinöropati atakları arasında da yüksek kalır. Karaciğer fonksiyonları (direkt ve indirekt hiperbilirubinemi vardır. Transaminazlar yükselir) bozulur. a-fetoprotein yüksektir. Normositik anemi vardır. Hepatoma gelişebilir.
Tanı: Serum ve idrarda süksinil asetoasetatın ve süksinil asetonun gösterilmesi tanıda önemlidir.Enzim çalışmaları tanıyı doğrular. Ayırıcı tanıda hepatit ve hepatik yetmezliğin diğer nedenleri, galaktozemi, herediter früktoz intolerans ve dev hücreli hepatit düşünülmelidir.
Prenatal tanı: Amniosit hücre kültüründe ve koryonik villus biopsisinde enzim analizi ve amniotik sıvıda süksinil asetonun direkt-indirekt gösterilmesi ile konulur.
Tedavi: Karaciğer transplantasyonu yapılır. Tirozin ve fenilalaninden fakir diyet önerilir. Ancak her hastada yararlı değildir. Klinik seyri değiştirmez. NTBC (Nitro-trifloro-metilbenzoil sikloheksandion) (PHFFA oksidazı inhibe eder) bazı hastalarda yararlı olmuştur.
B) Tirozinemi tip II (Reichner-Hanhart): Sitozolik tirozin transaminaz enzim eksikliğine bağlıdır.
Kromozom 16 uzun kolu üzerinde aminotransferaz geni saptanmıştır.
Kanda tirozin 20-50 mg/dl ye çıkar. Tirozilüri görülür. İdrarda ayrıca fenolik asitler, N-asetiltirozin ve tiramin bulunur.
Klinik görünüm: Hafif veya orta derecede mental retardasyon (self mütilasyon), palmar ve plantar hiperkeratoz, korneal distrofi (ilk birkaç ayda), korneal erozyon, plaklar, korneal herpetiform ülserler (Okulo-kuteneus tirozinemi) ile seyreder. Göz bulguları (sulanma, kızarma, ağrı ve fotofobi) deri lezyonlarından önce görülür. Göz ve deri bulguları tirozin birikimine bağlıdır.
Tedavi: tirozinden ve fenilalaninden fakir diyet kullanılır. İyi cevap alınır. Deri ve saç lezyonlarında dramatik iyileşme olur. Erken tedavi ile mental retardasyon düzelir.
C) Yenidoğan tipi: Yenidoğanların %0.5-10 unda ilk iki haftada tirozin yükselir.P-hidroksifenilpürivik asit oksidaz aktivitesi geçiçi olarak düşüktür (immatürdür). Özellikle prematürelerde sıktır. Tirozinemi 60 mg/dl ye kadar yükselir. Trozilüri görülür. Fenilalanin yükselir.
Klinik görünüm: Letarji, beslenme bozukluğu, motor aktivite azalması şeklindedir. Bazıları asemptomatiktir. Guthrie testi ile tesadüfen PKU taraması sırasında bulunur. Hafif intellektüel defisit gelişebilir.
Genelde bir ay civarında tirozinemi çözülür. Enzim fonksiyonu için gerekli olan C vitamini ve düşük proteinli diyetle tirozinemi azaltılabilir. Skorbütte de tirozinemi görülür.
D) P-Hidroksifenilpürivik asit oksidazın eksik olduğu vakalar vardır. Bu hastaların kanında;
P-HFPA (Parahidroksifenilpürivik asit)
P-HFLA (Parahidroksifenillaktik asit)
P-HFAA (Parahidroksifenilasetik asit) yükselir.
P-HFPA, sisteinle birleşerek yeni bir organik asit oluşur. Hastalarda asidoz görülür.
E) Alkaptonüri: Tirozin katabolizmasında fonksiyon gören homojentizik asit oksidaz (gen 3p üzerindedir) eksikliği (karaciğer ve böbrekte gösterilmiştir) sonucu oluşur. Nadirdir. İnsidansı 1/250000 bulunmuştur. Ancak Türkiye'de daha sık olduğu tahmin edilmektedir.
Biyokimyasal görünüm: İdrarla homojentisik asit itrahı, dokularda homojentizik asit ve onun oksidasyon ürünlerinin birikmesi ile karakterizedir. Hiperaminoasidüri yoktur.
Klinik görünüm: İdrar beklemekle koyulaşır. Kundak bezi yıkanmadan beklerse siyahlaşır. Yıkamakla çıkmaz. Siyahlaşma, homojentizik asitin oksidasyon ve polimerizasyonuna bağlıdır. Bu olay, alkalik pH da kolaylaşır. Asit idrarda görülmez. Bu nedenle tanı gözden kaçabilir. Kartilajlarda, diğer mezanşimal dokularda, yanaklarda, burun ve kulaklarda, sklerada homojentizik asit birikmesine bağlı siyahlaşma (alkaptonürik okronozis), eklemlerde zamanla dejenerasyon oluşur. Birikim yavaş olduğu için adult dönemde görülür. Eklem dejenerasyonu pigmentli kartilaja bağlıdır. Homojentizik asitle lizil hidroksilaz enzimi inhibe olur. Konektif doku defektleri oluşur. Önce vertebral kolonda daha sonra ekstremitelerde (kalça, diz) artrit oluşur. Erkeklerde klinik tablo daha ağırdır. Klinik olarak romatoid artrite benzer. Radyolojik olarak tipik osteoartrittir. Vertebral korpuslarda füzyon, eklem mesafelerinde daralma olur. Ayrıca kalp hastalığı (mitral ve aortik valvülit, kalsifikasyon, miyokardial infarktus) gelişebilir.
Homojentisik asit; idrar kreatinin kromatografisi ile gösterilir. İdrar, Fehling ve Benedict ile pozitif reaksiyon verir. Redükleme özelliği vardır. Fenol zehirlenmesi ve melanotik tümörlere bağlı koyu renk idrarda redükleme özelliği gösterilmez. İdrarda homojentisik asit ölçülebilir. Günde 4-8 gr homojentisik asit idrarla çıkarılabilir.
Tedavisi yoktur.
F) Albinizm: İnsanda bilinen en eski metabolik hastalıktır. İncil'de tanımlanmıştır. Melaninin biyosentez ve dağılımında defekt vardır.
1) Jeneralize albinizm: (Okulokuteneus albinizm).
En az 6 varyantı bulunur. Tirozinaz, permeaz gibi tirozin metabolizması ile ilgili enzimler eksiktir. Otozomal resessif kalıtımla geçer. Albinizmin ağır seyirli olan şekli, tirozinaz eksikliğidir (Tip I, tirozinaz negatif). Tirozinaz enziminin geni 11q üzerinde saptanmıştır. Çok çeşitli mutasyonları gösterilmiştir.Tirozinaz, melanozomlar içinde normalde bulunur. Permeaz eksikliğinde (Tip II, tirozinaz pozitif) tirozin, melanozomlar içine transfer edilemez. Albinizmin en sık görülen şeklidir. Permeaz geni 15q üzerinde lokalize edilmiştir. Çok çeşitli mutasyonları gösterilmiştir. Amish ırkında dopaquinondan melanine geçiş olmaz. Feomelanin isimli pigment artar. Albinizmin bu tipi, Tip I formun (tirozinaz negatif) B tipi olarak kabul edilmektedir. (Tirozinaz geninin başka bir lokusunda mutasyon vardır. Bazı tirozin pozitif vakalarda da aynı genin değişik lokuslarında mutasyon gösterilmiştir.) Albinizmle birlikte seyreden sendromlar;
Chediak-Higashi: Albinizm, nötropeni, piyojenik enfeksiyonlarla karakterizedir. Az sayıda makromelanozomlar bulunur. Tip II'nin formudur.
Hermansky-Pudlak: Albinizm ve hemorajik diatez (trombosit fonksiyonu bozuk) ile karakterizedir. Tip II'nin formudur. Bazı vakalarda fibrotik akciğer hastalığı, renal hastalık vardır. Dokularda ceroid birikimi gösterilmiştir.
Cross sendromu: Albinizm, spastisite, atetoid hareketler.
Klinik Görünüm: Her ırkta görülür. 1/140 - 1/10000 sıklığında bulunur. Cilt sarı, saçlar gümüş rengindedir. Gözde iris ve fundusta pigment yoktur. İris gri veya mavi görünür. Ayrıca gözde: refraksiyon (kırılma) kusurları, şaşılık, nistagmus, fotofobi bulunur. Tirozinaz eksikliğinde devamlı görme kaybı gibi göz kusurları bulunur. Körlük ve deri kanseri en önemli sekelleridir.
2) Parsiyel Albinizm: Deri ve saçta pigmentten yoksun lokal alanlarla karakterizedir. Otozomal dominant olarak geçer.
3) Albinizmin Gözde Görülen Şekli: Retina ve iriste depigmentasyon. Görme azalması, nistagmus ve fotofobi vardır. X'e bağlı geçiş gösterir. Göz rengi soluk mavi veya açık yeşildir.
Albinizmin dört tipinde göz tutulumu olmaktadır.
1-Oküler albinizm; X'e bağlı
2-Oküler albinizm ve sensörinöral sağırlık; X'e bağlı
3-Tip I jeneralize albinizm; otozomal resesif
4-Oküler albinizm, sağırlık ve lentigine; otozomal dominanttır.
(Tirozin metabolizmasıyla ilgili olarak Parkinsonizm ve bazı şizofrenide tirozin ® dopa reaksiyonu bloke olur. Tiramin ve dekarboksile tirozin birikir ve idrarla atılır.)
Kaynak:
Prof. Dr. Güler ÖZER
Çukurova Üniversitesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı