Hayat | Konular | Kitaplık | İletişim
Lipid ( yağ ) metabolizması bozuklukları
( Gaucher, Niemann-Pick, Tay-Sachs, Krabbe hastalığı )
Lipidozların büyük bir bölümü, sfingolipid metabolizması ile ilgili katabolik yollarda enzim eksikliği ile karakterizedir. Bir kısmında da lipid + enzim interaksiyonu için gerekli sfingolipid aktivatör proteini eksiktir. Her iki grupta olan hastalar klinik benzerlik gösterir.
Sonuç olarak enzimatik blok arkasında kalan sfingolipidler lizozomlarda birikir. Hücrelerin kimyasal kompozisyonu bozulur. Histiositik köpük hücreler oluşur. İçinde köpük hücre oluşan organ büyür, ağırlığı artar, soluklaşır, sertleşir. Hastalığa iştirak nispetinde fonksiyon bozukluğu oluşur. Beyinde nöron distansiyonu ve nöron kaybı olur. Gri madde yumuşar. Beyaz madde eksilir. Beyin atrofisi oluşur.
Gaucher, Niemann-Pick, GM1 gangliosidozda köpük hücre oluşur.
Tay-Sachs, Krabbe hastalığı, metakromatik lökodistrofide köpük hücre oluşmaz.
1) Glukoserebrosid (glukozil seramid):Yan zincir - CH2 - O - Glukoz
Normal dokularda az miktarda bulunur. Gaucher'de Glukoserebrosidaz (glukozilseramid ß glukozidaz) eksiktir. Glukoserebrosit birikir.
2) Sfingomiyelin: Yan zincir CH2 - O - Fosforil kolin
Miyelinde, eritrosit stromasında hücrelerin plazma membranında , mitokondriada, endoplazmik retikulüm ve diğer organellerde bulunur.
Niemenn - Pick'de sfingomiyelinaz eksiktir. Sfingomyelin birikir.
3) Gangliositler
GM3: Yan zincir CH2-O-Glukoz-Galaktoz-NANA (N asetil nöraminik asit)
GM2: Yan zincir CH2 - O - Glukoz-Galaktoz-NANA
N-asetil galaktozamin
Tay-Sachs da ß heksoz aminidaz eksiktir. GM2 birikir.
GM1 gangliosidozda ß galaktosidaz eksiktir. GM1 birikir.
GM1 gangliosid, ganglion ve nöronlarda normal gri ve beyaz maddede bulunur. Organellerde daha azdır.
4) Galaktoserebrosid (galaktosil seramid) beyaz maddede bulunur.
Yan zincir - CH2-O-Galaktoz
Krabbe'de galaktoserebrosidaz eksiktir. Galaktoserebrosid birikir.
5) Galaktozil sülfadit beyaz madde bulunur.
Yan zincir - CH2 - O - Galaktoz - 3 - SO3
Metakromatik lökodistrofide arilsülfataz A eksiktir. Sülfatidler birikir.
Gaucher Hastalığı
Glukoserebrosid lipidozudur. En sık bulunan lizozomal depo hastalığıdır. Enzim defekti glukoserebrosidaz (glukozil seramid ß-glukosidaz) dadır. Geni 1 (q21-q31) dedir. Otozomal resesif geçiş gösterir. Eskenazi Yahudileri arasında sık görülür. Üç mutasyon tanımlanmıştır. Glukoserebrosid normal dokularda az miktarda bulunur. Enzim eksikliğinde glukoserebrosit yıkılamadığından retiküloendotelyal sistem hücrelerinin lizozomlarında birikir. Lipid biriken bu hücrelerin tipik morfolojik ve histolojik görünümleri olduğundan Gaucher hücreleri adı verilir. Kemik iliği, dalak, karaciğer, akciğer ve lenf bezlerinde bulunurlar. Retiküler veya sinusoidal endotelyal hücrelerden türerler.
Üç klinik tipi vardır. Aynı enzim eksikliğinde farklı klinik tablo oluşmasının nedeni bilinmiyor. Aynı ailede farklı tip bulunmuyor.
Tip I; Adult Tip: Kronik nonnöropatik tiptir. Doğumdan itibaren ileri yaşlara kadar herhangi bir yaşta klinik tablo bulunabilir. 80 yaşında tanı konulmamış vakalar vardır. 10 yaşında splenektomi yapılmış vakalar bulunmaktadır.
Başlıca belirtiler;
1) Hepatosplenomegali: Dalak çok büyür. Karın boşluğunun büyük bir kısmını kaplar. 3-5 kg'a kadar çıkabilir. Normalin 5-8 misli olabilir. Karaciğer minimal veya orta derecede tutulur. Hepatomegali, bazen portal hipertansiyon ve asitle birlikte olabilir. Karaciğer fonksiyonları bozulabilir. Karaciğer nekrozu ve ağır akciğer tutulumu nadirdir.
2) Hipersplenizme bağlı hematolojik anormallikler (anemi, trombositopeni) bulunur. Trombositopeniye bağlı kanamalar görülebilir. Bu bozukluklar dalak ve KI da glukoserebrosit depolanmasına bağlıdır.
3) Osteoporotik kemik lezyonlarına bağlı olarak patolojik kırıklar (femur boynu, vertebral korpus), aseptik nekrozlar (femur boynu) oluşabilir. Uzun kemiklerin uç kısmı (özellikle femur) Erlen mayer şişesine benzer.
Eklemlerde şişlik, deride sarı-kahverengi pigmentasyon bulunabilir. Santral sinir sistemi tutulmaz. 60-80 yaşına kadar yaşayabilir.
Tip 2; Akut Nöropatik veya İnfantil Tip: Santral sinir sistemi ağır olarak tutulur. Beyin büyüklüğü azalır. Nöron dejenerasyonu ve aktif nöronofajia oluşur. Spinal kolonda nöron kaybı olur. 6 aylıktan önce başlar. 2 yaş civarında ölümle sonuçlanır. Kranial sinirler ve beyin sapı tutulur. Psödobulbar palsi klinik tablosu vardır. Buna bağlı olarak larinks spazmı, kısık sesle ağlama, yutma güçlüğü olur. Bu bozuklukları beslenme bozukluğu, retraksiyonlar, aspirasyon pnömonisi izler. Hastalık ilerledikçe opistotonus, deserebre rijidite, strabismus gelişir. Kiraz kırmızısı maküla (Japon bayrağı) oluşabilir.
Splenomegali ve gelişme geriliği bulunur. Tekrarlayan aspirasyon ve kronik bronkopnömoni, 3-4 yaşında ölüme götürür.
Tip 3; Subakut Nöropatik Tip: 10 yaşa doğru ortaya çıkar. Santral sinir sistemi yanında organlar tutulur. Davranış bozukluğu, nöbetler,ataksia, periferal nöropati, miyoklonus, oftalmopleji, ekstrapiramidal ve serebral belirtiler ve demans bulunur.
Genel tanı prensipleri:
1- Klinik tablo ve röntgen bulguları (patolojik kırıklar, aseptik nekroz, femur alt ucunun Erlen mayer şişesi şeklinde olması) hastalığı düşündürür.
2- Kemik iliğinde tipik Gaucher hücrenin görülmesi (Gaucher hücresi, retiküler veya sinusoidal endotelyal hücrelerden menşe alan fusiform histiositlerdir. 15-85 m büyüklüğünde, bir veya daha fazla küçük koyu nükleus ekzantrik olarak lokalize olur. Stoplazması mavi boyanır. Buruşturulmuş ipek gibidir.) tanıda önemlidir.
3- Serum asit fosfataz yüksektir.
4- Beyaz küre ve deri fibroblast kültürlerinde glukoserebrosidaz enzim aktivitesinin ölçülmesi (Normalin %20 sinin altında) ile tanı konulur.
5- Karaciğer iğne biopsisinde glukoserebrosid birikiminin gösterilmesi tanıda önemlidir.
Prenatal tanı: Amniotik hücre kültürü ve koryonik villüsde enzim çalışması ile mümkündür.
Tip I, Askenazilerde ve bütün etnik gruplarda bulunur. Tip II, etnik orijinli değildir.
Heterezigot taşıyıcı saptanabilir.
Tedavi semptomatiktir. Tedavi prensipleri:
a) Hipersplenizm varsa splenektomi yapılır.
b) Ortopedik takip gereklidir.
c) Enzimlerin İ.V verilmesi uzun süreli iyileşme sağlamaz.
d) Analjezik; ağrılar için gerektiğinde verilir.
e) Dalak, böbrek veya KI transplantasyonu yapılabilir.
f) Somatik hücre gen tedavisi araştırılıyor.
Glukoserebrosidaz geni 1. kromozom q 21- q 31 de bulunmuş ve klonlanmıştır. Gelecekte etkili tedaviye götürebileceğine inanılmaktadır.
Niemann-Pick Hastalığı
Sfingomiyelin Lipidozu
Sfingomiyelinaz eksikliği sonucu organlarda sfingomiyelin ve sekonder olarak kolesterol (bu iki bileşiğin metabolizmaları arasında ilişki olduğu düşünülüyor) ve bazı sfingolipidlerin birikimi ile karakterize bir hastalıktır.
Yan zincir - CH2 - O - Fosforil kolin
Enzim eksikliği nedeniyle sfingomiyelinden fosforilkolin ayrılamadığı için sfingomiyelin birikiyor.
Sfingomiyelin, miyelinde, eritrosit stromasında, hücrelerin plazma membranında, mitokondriada, endoplazmik retikulumda ve diğer hücre organellerinde bulunur. Enzim eksikliğinde değişik derecelerde santral sinir sistemi ve organlarda birikir.
Klinik bulgular:
1) Hepatosplenomegali hemen daima bulunur.
2) Pulmoner infiltrasyon olur.
3) Tipik Niemann-Pick hücresi; kanda, kemik iliğinde ve organlarda bulunur.
4) Kiraz kırmızısı maküla oluşabilir.
Hastalık Askenazi Yahudilerinde daha sıktır.
Son Klasifikasyon:
Tip I: Sfingomiyelinaz eksiktir (Primer Sfingomyelin Depo Hastalığı). Tip I'in A (akut), S (subakut) ve C (kronik) subgrupları vardır.
Tip I A; Akut klasik tip: Sfingomiyelinaz çok eksiktir. Organlarda sfingomiyelin depolanması ve santral sinir sistemi dejenerasyonuyla seyreder. Bebeklikte (in utero-1 yaş) ortaya çıkar. Karaciğerde (normal değer 10 mg/g dan 270 mg/g a kadar), dalakda (normal değer 15 mg/g dan 370mg/g a kadar), akciğerlerde, lenf bezlerinde, adrenallerde sfingomiyelin birikir. Beyinde daha az birikir. Beyinde diğer sfingolipidlerden GM2 ve GM3 gangliosidler daha fazla artar. Beyin normalden küçüktür. Atrofik bölgeleri vardır. Korteks ve derin gri madde nöronlarında; stoplazma distansiyonu ve Nissle cisimciklerinin kaybı olur. Serebellumda Purkinje hücreleri, serebellar beyaz maddede miyelin ve akson fibrilleri azalır.
Lipid yüklü köpük hücreler, kemik iliği, kan ve organlarda birikir. Sinüslerde masif infiltrasyon olur. Kupffer hücreleri ve parankimal hücreler Niemann-Pick hücresine dönüşür. Karaciğer fonksiyon testleri genellikle normaldir.
Klinik seyir: aylarca normal büyüme ve gelişme göstermiş bir bebekte 3-9 aylıktan sonra motor ve mental gelişmede yavaşlama, hepatosplenomegali (KC daha büyük), beslenme güçlüğü, kilo alamama, malnütrisyon, sık üst solunum yolu enfeksiyonu oluşur. Genel sağlık ve nörolojik fonksiyonları gittikçe kötüleşir. Motor beceriler geriler. Başlangıçta hipotoni vardır. Sonra gittikçe artan spastisite oluşur. Ekstra piramidal belirtiler, konvülsiyonlar, geç devrede körlük, sağırlık, vejetatif (bitkisel hayat) duruma doğru kötüleşme devam eder. %50 vakada, kiraz kırmızısı maküla oluşur. Kemik grafisinde medullar kavite genişler. CT ve MR görüntülemede gri madde degenerasyonu, demiyelinizasyon, serebellar atrofi bulunur. 4 yaşından önce ölüm olur. Hastalık doğu Avrupalı Yahudilerde bulunur. Otozomal resessif geçer.
Tip I S; Subakut form: bebeklikte ağır organ tutulması ile karakterizedir. Daha nadirdir. Sfingomiyelinaz eksiktir. SSS, iştirak etmez. Bu hastaların yaşama potansiyeli vardır. Normal hayat yaşayabilirler. Hafif veya ağır seyirli olabilirler. Kemik iliğinde köpük hücre bulunur. Karaciğer enzimleri yükselebilir. Otozomal resessif geçiş gösterir. Hastalık etnik orijinli değildir.
Tip I C; Kronik form: 20 yaşından sonra ortaya çıkar. Yaşama potansiyeli daha iyidir.Hepatosplenomegali bulunur. KI da köpük hücreler vardır. Kiraz kırmızısı makula (+,-), psikomotor retardasyon (+,-) ve deniz mavisi histiosit bulunur. Genetik geçişi bilinmiyor.
Tip II: Sfingomiyelinaz normal veya normale yakın eksikliktedir. Sekonder sfingomiyelin depolanması vardır. Tip II'nin de A (akut), S (subakut) ve C (kronik) subgrupları bulunmaktadır.
Tip II A; Akut form: Neonatal hepatite benzer. Otozomal resessif geçiş gösterir. 0-2 yaş arasında ortaya çıkar. 8 yaşından önce ölüm görülür. Hepatosplenomegali, psikomotor retardasyon, köpük hücrelerle karakterizedir.
Tip II S; Subakut form: Sfingomiyelinaz normalin %15-50 si arasındadır. Hem organlar hem de SSS iştirak eder. Nörovisseral tutulum değişik derecelerdedir. 5-7 yaşına kadar normal gelişme gösterebilirler. Başlangıç yaşı 0-18 yaşlar arasında değişir. Ölüm yaşı 0-37 yaşlar arasında değişebilir.
Klinik olarak; neonatal sarılık (+,-), hepatosplenomegali (+), psikomotor retardasyon (++), konvülziyon (+) akciğer infiltrasyonu (+,-), oftalmopleji (+), kiraz kırmızısı makula (+,-), köpük hücreler (++) ve deniz mavisi histiosit (+) bulunur.
Psikomotor retardasyon: konuşma ve öğrenme güçlüğü, duygusal labilite, demans, dengesiz yürüme, ataksi şeklinde görülebilir. Hastalığın ilerleme hızı değişir. Otozomal resessif geçiş gösterir.
Tip II C; Kronik form: 20 yaşından sonra görülür. Ölüm yaşı bilinmiyor. Hepatosplenomegali (+,-), psikomotor retardasyon (+), oftalmopleji (+), köpük hücreler (+,-) ve deniz mavisi histiosit (+) bulunur.
Tanı:
1. Klinik tablo (kilo alamayan, gelişmeyen, mental retardasyonu, hepatosplenomegalisi, sık akciğer enfeksiyonu ve kiraz kırmızısı makülası olan hastalar) tanıyı düşündürür.
2. Niemann-Pick hücresinin KI, periferik kan yaymasında ve organlarda görülmesi tanıda önemlidir.
3. BK, deri fibroblast kültürlerinde ve dokuda enzim çalışmasının yapılması ile tanı kesinleşir.
4. Karaciğer biopsisinde: a) Enzim çalışması yapılır.
b) Sfingomiyelin gösterilir.
Prenatal tanı: Amniosit kültürlerinde enzim çalışması ile mümkündür.
Heterozigot taşıyıcı saptanabilir.
Tedavi: Semptomatiktir. Etkili tedavisi yoktur.
- Hipersplenizm varsa splenektomi yapılır.
- Eksik enzimin yerine konulması üzerinde çalışılıyor.
Son zamanlarda sfingomiyelinaz geni 11 p 15 te klonlanmıştır. Değişik klinik formlara götüren mütasyonları anlamamıza yardım eder. Gen tedavisi mümkün olabilir.
Kaynak:
Prof. Dr. Güler ÖZER
Çukurova Üniversitesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı